今天的《自然》雜志發(fā)表一篇荷蘭科學(xué)家關(guān)于耐藥腫瘤對腫瘤藥物依賴(lài)的工作（doi：10.1038/nature24037）。作者發(fā)現四種不同BRAF V600E變異惡黑腫瘤細胞用BRAF抑制劑dabrafenib和MEK抑制劑trametinib處理3-5個(gè)月后出現耐藥株，但如果突然停止用藥這些耐藥株會(huì )大量死亡，說(shuō)明這些腫瘤細胞對BRAF和MEK抑制劑產(chǎn)生依賴(lài)。作者通過(guò)CRISPR敲除大量基因發(fā)現ERK2是藥物依賴(lài)的總設計師。耐藥株恢復BRAF功能會(huì )增加ERK2活性，繼而增加轉錄因子JUNB的功能。這又造成另一個(gè)轉錄因子MITF控制的多個(gè)蛋白表達下降，腫瘤細胞因此從增長(cháng)狀態(tài)變成轉移狀態(tài)。使用ERK抑制劑可以降低對BRAF抑制劑的依賴(lài)，而藥物依賴(lài)的惡黑腫瘤對本來(lái)效果一般的化療藥物dacarbazine敏感度大增。這個(gè)機制似乎具有普遍性，非小細胞肺癌對EGFR抑制劑依賴(lài)也是通過(guò)ERK2。

藥源解析

這是生化版的斯德哥爾摩綜合癥，腫瘤愛(ài)上腫瘤藥。這個(gè)發(fā)現一方面說(shuō)明腫瘤對抗藥物襲擊的防守技術(shù)也不怎么優(yōu)雅，有時(shí)慌不擇路選擇的耐藥機制為以后生存埋下隱患。好比被人扎了一刀，為了馬上止血沒(méi)把刀拔出就纏上繃帶。血是暫時(shí)止住了，但刀也必須留在里面。二是說(shuō)明耐藥腫瘤和原發(fā)腫瘤可能性質(zhì)已經(jīng)完全不同。人們常說(shuō)what doesn’t kill you makes you stronger，但對腫瘤來(lái)說(shuō)似乎有時(shí)在抗癌藥圍剿下生存下來(lái)是要付出代價(jià)的。沒(méi)被原發(fā)腫瘤放在眼里的藥物（如dacarbazine）對BRAF耐藥腫瘤可能成為一個(gè)致命殺手。

幾乎所有的抗癌藥都遲早會(huì )出現耐藥，所以搞清楚耐藥后腫瘤的性質(zhì)對于開(kāi)發(fā)更有效藥物非常重要，當然這也令本來(lái)就十分復雜的腫瘤藥物研究更加復雜�，F在的臨床前腫瘤細胞都是歷史比較悠久的細胞株，很少有對近期上市新藥、尤其是靶向藥物耐藥的品種。這種在實(shí)驗室誘發(fā)的耐藥和臨床病人的耐藥又可能不同，這可能令我們失去發(fā)現對耐藥株有效藥物的機會(huì )。除了用藥后基因、蛋白表達的變化，其它多種因素如不久前講到的腫瘤多樣性、變異速度等性質(zhì)也直接影響腫瘤藥物的篩選與優(yōu)化。

這個(gè)研究主要使用了體外誘導耐藥，但臨床上也時(shí)有對腫瘤藥物依賴(lài)報道。兩個(gè)月以前Sloan的科學(xué)家發(fā)現BRAF、MEK、ERK抑制劑三管齊下比次序用藥效果好，而且BRAF過(guò)度活躍只有在ERK功能被抑制時(shí)候才增加腫瘤細胞的增殖能力。如果ERK功能正常過(guò)多的BRAF拷貝對腫瘤細胞增殖反而是個(gè)抑制因素，這和今天的這個(gè)結果似乎有一定關(guān)聯(lián)。腫瘤是高度異質(zhì)性疾病，不僅腫瘤治療要個(gè)性化，腫瘤藥物模型也需要進(jìn)一步細化。